Ovaires et trompes

Les chimiothérapies ciblées

 

LES TRAITEMENTS CONTRE L’ANGIOGENESE

………………………………………………………………………………………………………………….

LE BEVACIZUMAB (AVASTIN™) 

Le médicament

C’est un anticorps monoclonal humanisé, d’où le suffixe  zumab  , produit par génie génétique et dirigé contre le VEGF.

La neutralisation du VEGF, secrété par les cellules tumorales, bloque le développement des cellules endothéliales, cellules constituant la paroi interne des vaisseaux sanguins.

Plusieurs études en association avec la chimiothérapie conventionnelle ont confirmé l’intérêt de cette molécule.

L’essai de maintenance 

Cette étude récemment publiée a porté sur 1.873 femmes, ayant préalablement subi une intervention chirurgicale afin d’éliminer au maximum les tissus cancéreux qui ont ensuite reçu l’un des trois traitements suivants :

  • Une chimiothérapie classique associée à un placebo suivie de l’administration d’un placebo sur une durée de 10 mois
  • Une chimiothérapie classique associée à l’ Avastin™    , suivie d’un traitement par un placebo
  • Une chimiothérapie classique associée à l’ Avastin™    , suivie de l’  Avastin™

Les résultats ont montré une augmentation significative du temps sans progression de la maladie de plus de 4 mois pour les patientes ayant reçu un traitement par l’   Avastin™  (initial + maintenance)

ARCAGY – GINECO : l’essai ICON 7 

Cet essai à comparé l’association classique CarboTaxol   ™   , à un protocole auquel est ajouté du bévacizumab (Avastin™), en première ligne chez des malades à un stade précoce de la maladie.

Les résultats ont montré que l’adjonction de   bévacizumab  permettait d’allonger significativement la durée de rémission de la maladie, surtout chez les patientes à haut risque de rechute.

LES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE 

Le pazopanib (Armala/Patorma™) 

C’est un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase bloquant la famille VEGFR, PDGFR, KIT et FLT3, administré par voie orale à 400-800 mg/j.

En phase 3 de développement pour le traitement de maintenance des cancers de l’ovaire, ce médicament permet d’allonger significativement la période de rémission.

Le Vargatef    ™  (nintedanib) 

C’est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui bloque l’activité du VEGFR, du PDGFR et du FGFR actif par voie orale à la dose de 200 mg en deux prises par jour.

Il est actuellment homologué pour le traitement de certains cancers du poumon.

Dans le traitement des cancers de l’ovaire, les résultats, en Phase 2, comme traitement de maintenance après un traitement de la rechute, sont positifs et la tolérance de la molécule correcte. Des études de Phase 3, dont l’étude CHIVA, en première ligne, le nintedanib, associé à la combinaison CarboTaxol, a démontré un bénéfice modeste en survie sans progression au prix d’une toxicité digestive et hématologique modérée.

Le cediranib 

C’est un inhibiteur de tyrosine-kinase dirigé contre VEGFR1-3 et c-Kit, ayant démontré une activité dans le cancer de l’ovaire en rechute dans un essai de phase 2 qui a montré un  bénéfice clinique de 30 %, dont 17 % de réponses partielles, augmentation de la survie sans progression.

Un essai de Phase 3 (ICON 6) portant sur des patientes en rechute “sensible” a confirmé ces premiers résultats en terme de temps sans progression de la maladie.

Sa tolérance est celle des médicaments de cette classe avec des cas de diarrhée, de neutropénie, d’hypertension artérielle et de modification de la voix.

LE TREBANANIB (AMG-386 ) 

En bref… 

C’est un peptibody inhibant de manière sélective l’interaction de l’angiopoïétine 1 et 2 avec le récepteur Tie-2.

Des résultats décevants… 

Les résultats d’une étude de phase 2 n’ont pas été confirmés par une étude de Phase 3 en terme de temps sans progression de la maladie.

 

D’AUTRES INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE

………………………………………………………………………………………………………………….

LE SELICICLIB 

C’est un inhibiteur de kinases cyclines dépendantes (CDKs) aux fonctions multiples dans la cellule et qui augmente les effets de la sapacitabine.

LE VOLASERTIB 

C’est un inhibiteur sélectif de la kinase du cycle cellulaire, qui induit un arrêt mitotique et une apoptose en ciblant la kinase Polo-like.

Un essai de phase II a évalué le volasertib ou une chimiothérapie en monothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant ou réfractaire au platine. Le volasertib en monothérapie a montré une activité antitumorale chez ces patientes au prix d’une tolérance acceptable.

 

LES INHIBITEURS DE PARP

………………………………………………………………………………………………………………….

LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE 

Une tentative de définition 

La létalité synthétique  est la mort cellulaire obtenue par synergie d’action de deux événements non létaux individuellement. Elle est obtenue par une combinaison de deux mutations de gènes différents.

Le mécanisme de cette létalité synthétique semble provenir de l’accumulation de cassures d’ADN non réparées, induisant une accumulation d’ADN défectueux et ensuite la mort cellulaire.

Les cassures de l’ADN 

Les cassures de l’ADN sont très fréquentes à l’état normal et sont, en général, réparées.

Si les cassure d’un double brin  (dsb – double strand breakdown)  sont les plus dangereuses pour la vie de la cellule, les cassures simple brin (ssb – single strand breakdown)  sont les plus fréquentes.

La réparation des cassures de l’ADN 

Les cellules disposent de six possibilités pour la réparation de l’ADN appelées :

  • Direct repair ou reparation directe (DR)
  • Nucleotide excision repair ou réparation par excision de nucléotides (NER)
  • Base excision repair ou réparation par excision de bases (BER)   dans laquelle intervient une enzyme, la PARP1 (Poly (DP- R ibose) Polymérase), découverte en 1963 par Pierre Chambon de l’Université de Strasbourg. Elle appartient à une famille d’enzymes, présentes en abondance dans le noyau de la cellule. Elles servent à détecter les cassures de l’ADN qui induisent leur activation et contribuent à leur réparation.La PARP catalyse alors la synthèse de molécules de polyADP-ribose ce qui aboutit à des chaînes branchées de poly-ADP-ribose. Ces chaînes attirent et collaborent avec les effecteurs du système de réparation BER (Base Excision Repair) qui est le mécanisme de réparation de l’ADN par excision de base.
  • Mismatch repair ou réparation des mésappariements (MMR)
  • Homologous repair ou réparation par recombinaison homologue (HR)   sous l’influence du gène  BRCA
  • Non-homologous end-joining ou jointure d’extrémités non-homologues (NHEJ)

Dans les cancers du sein ou de l’ovaire avec mutation des gènes  BRCA1  et  BRCA2  

Deux gènes suppresseurs de tumeurs,  BRCA1 et BRCA2  dont les produits fonctionnels réparent les dommages dans le génome, sont essentiels.

Des mutations peuvent déclencher une croissance incontrôlée. Cet avantage sélectif du point de vue cellulaire, amène en même temps les cellules cancéreuses à leur perte car elles sont très sensibles à l’inhibition de l’enzyme de réparation, la poly (ADP) polymérase ribose (PARP), faute de mécanismes alternatifs.

Les inhibiteurs de la PARP ne rendent pas seulement les cellules plus sensibles aux radiations ou à la chimiothérapie. Les cellules tumorales peuvent avoir leur matériel génétique beaucoup plus endommagé, les mutations se créant plus rapidement, et comme elles ne peuvent plus se réparer, cela conduit à l’apoptose : c’est une nouvelle stratégie pour combattre le cancer

LES INHIBITEURS DE PARP ET LA LÉTALITÉ SYNTHÉTIQUE 

Le principe : induire une apoptose 

Cette stratégie consiste à bloquer la voie de réparation BER par un inhibiteur de PARP dans des cellules cancéreuses déjà porteuses d’une altération de la voie de réparation HR (mutées BRCA1/2).

Dans les cellules normales, non mutées, les gènes   BRCA1  et  BRCA2  régulent la réparation des cassures double brin par la voie de  recombinaison homologue (HR).

Si on ajoute un inhibiteur du PARP1, inhibiteur du système de réparation BER  (Base Excision Repair)  , rien ne se passe. Il en va de même lorsque l’on laisse intacte la voie du BER.

En revanche, dans les cellules présentant une mutation  BRCA1  ou  BRCA2  , en présence d’un inhibiteur de PARP1, la recombinaison homologue est déficiente. L   es cassures simple-brin non réparées du fait de l’inhibition de PARP1 se  transforment en cassures  double-brin au cours de la réplication  ce qui entraîne un arrêt du cycle cellulaire en G2/M conduisant à l’apoptose.

La réparation  en tant que cible thérapeutique 

La réparation de l’ADN comme cible thérapeutique est une voie de recherche très prometteuse en cancérologie.

Dans cette optique, la réparation de l’ADN n’est plus considérée comme un simple facteur de résistance à des agents ciblant l’ADN mais comme une cible en soi.

Pour  assurer  sa survie, la cellule cancéreuse demeure fortement dépendante de sa propre capacité à réparer les lésions les plus dangereuses.

De ce fait, cibler les protéines de réparation de l’ADN afin de bloquer une voie de réparation de l’ADN peut être une option pour, d’une part, augmenter la chimiosensibilité et d’autre part induire la mort cellulaire par apoptose.

LES PRÉCURSEURS 

Les premiers inhibiteurs ont été synthétisés dans les années 1980 comme médicaments chimio-sensibilisant. La première génération a été développée à partir du nicotinamide et et de ses analogues (3AB). Ces produits se comportaient comme des inhibiteurs compétitifs. Les nouvelles molécules sont plus spécifiques.

 

LES MEDICAMENTS

………………………………………………………………………………………………………………….

LE LYNPARZA™ (OLAPARIB) 

En bref

C’est un inhibiteur sélectif des PARP-1 actif par voie orale.

Dans un essai de Phase 1, à la dose de 400 mg en deux prises jours et ben cycle de 28 jours, des taux de réponse de 28 % ont été noté chez des patientes présentant une mutation BRCA et une maladie avancée en rechute.

Un essai de Phase 2 a confirmé ces résultats,   en particulier en cas de résistance au platine,   avec un taux de réponse de 33 % de longue durée, environ 9 mois.

La tolérance est acceptable et seules des nausées et de la fatigue ont été rapportées.

Deux essais pivots de Phase 3, chez patientes présentant une mutation du gène  BCRA1  vont débuter :

  • L’essai   SOLO  1 en traitement de maintenance en 1ère ligne
  • L’essai SOLO  2 en traitement de maintenance en cas de rechute sensible (tardive)

Son indication actuelle 

Olaparib est indiqué en monothérapie dans le traitement d’entretien des patientes adultes, atteintes d’un cancer de l’ovaire récidivant (et des trompes de Fallope ou péritonéal primitif), ayant une mutation BRCA  , en réponse (complète ou partielle) après une chimiothérapie à base de platine et qui, par ailleurs sont sensibles à la chimiothérapie à base de platine (la sensibilité au platine est déterminée par l’absence de progression de la maladie après une période de 6 mois (183 jours minimum) suivant la dernière cure de platine)

Sa posologie 

Elle est 400 mg soit 8 gélules de 50 mg deux fois par jour.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie sous-jacente. et ne doit pas être initié plus de 8 semaines après la dernière dose de chimiothérapie à base de platine.

Sa tolérance 

Les principaux effets secondaires rencontrés dans les essais thérapeutiques sont :

  • Hématologiques : neutropénie, lymphopénie, thrombopénie nécessitant une surveillance
  • Digestifs : perte d’appétit, nausées, vomissements, dysgueusie et diarrhée
  • Des céphalées, des vertiges et des stomatites

LE ZEJULA™ ( NIRAPARIB) 

En bref

Cette molécule est active par voie orale en prescription continue à la dose de 300 mg.

Un bénéfice clinique de ce médicament est observé chez des patientes porteuses ou non de mutations des gènes  BRCA1  ou  BRCA2  et souffrant d’un cancer de l’ovaire en rechute sensible aux sels de platine.

Son statut 

Il vient d’âtre homologué, aux États-Unis et en Europe, en monothérapie comme traitement de maintenance des cancers de l’ovaire avec mutations détectées par le nouveau test HRD et sensibles au sels de platine.

LE RUBRACA™ (RUCAPARIB)  

C’est le troisième inhibiteur de la PARP qui est homologué aux États-Unis pour le traitement du cancer de l’ovaire évolué qui ont été traités avec deux ou plus de deux chimiothérapies et dont les tumeurs ont une mutation du gène  BRCA  .

La posologie est de deux comprimés de 300 mg à prendre deux fois par jour.

 

Mise à jour 17 décembre 2018