LES DYSPLASIES OU NEOPLASIES INTRA-EPITHELIALES (CIN)

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QUE RECOUVRE LE TERME DYSPLASIE ?  

Étymologiquement, dysplasie signifie « construction perturbée ». 

II s’agit de lésions du col de l’utérus caractérisées par un trouble de la croissance et de la différenciation du tissu de revêtement du col (épithélium), associant des anomalies architecturales et des cellules.

La définition de l’OMS 

La lésion est cantonnée à l’épithélium (elle reste intra-épithéliale) et ne franchit pas la membrane basale. Elle précède l’apparition du cancer invasif.

Les termes dysplasie et néoplasie intra-épithéliale sont, de fait, synonymes. Il faut savoir que l’abréviation anglo-saxonne CIN pour ( Cervical Intra-epithelial Neoplasia  ) est la plus utilisée, même en France !

LES LÉSIONS DE BAS GRADE  

Ces lésions sont parfois désignées par l’abréviation anglaise LSIL (   Low grade Superficial Intra-epthelial Lesion)

Ce terme regroupe les lésions autrefois dénommées : lésions à HPV/condylome et la dysplasie légère ou CIN1.

Les lésions de bas grade représentent le premier stade de la lésion précancéreuse.

Elles sont caractérisées par des modifications de cellules du col appelées koïlocytoses. Ces altérations de l’aspect des cellules sont liées à l’infection par le virus HPV.

L’évolution spontanée de ce type de lésions 

Elle est, en moyenne, la suivante :

• Régression dans 50 % des cas,
• Persistance dans 20 % des cas,
• Évolution vers une lésion de haut grade dans 30 % des cas
• Évolution vers un cancer invasif dans 1 % des cas.

LES LÉSIONS DE HAUT GRADE  

Les lésions intra-épithéliales de haut grade sont parfois désignées par l’abréviation anglo-saxonne HSIL ( High grade Superficial Intra-epthelial Lesion  ).

Ce terme regroupe les lésions autrefois dénommées : dysplasies modérées et sévères, CIN2 et CIN3 ou CIS (carcinome  in situ).

Ces lésions sont toujours strictement intra-épithéliales… 

Elles sont qualifiées de haut grade car elles comprennent les anomalies suivantes :

• Des dysplasies importantes : anomalies des noyaux cellulaires dans les deux tiers de l’épithélium ou CIN3, présence de cellules basales anormales.
• Des dysplasies sévères ou carcinome in situ   , car on ne peut les différencier : anomalies nucléaires concernant la totalité de l’épithélium.

 

L’EVOLUTION DES DYSPLASIES

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Le passage d’un stade de « dysplasie » à un autre se fait de façon progressive. Cependant cette progression n’est pas une fatalité inéluctable puisqu’on considère qu’une dysplasie peut soit :

• Régresser spontanément
• Se stabiliser
• S’aggraver, l’aboutissement ultime étant l’émergence d’un cancer invasif avec la rupture de la membrane basale.

Il se passe environ 10 ans, entre le moment où apparaît une modification du tissu recouvrant le col de l’utérus (dysplasie intra-épithéliale) et le développement d’un cancer non invasif  in situ   . A ce stade, les cellules cancéreuses du col de l’utérus restent à l’intérieur de l’épithélium. Elles n’ont pas envahi le tissu avoisinant. Les cellules malignes du col de l’utérus ne sont pas susceptibles de donner des métastases.

L’évolution des lésions, proposée par le docteur C. Mougins, est résumée par le shéma ci-dessous :

 

LES LESIONS PRECANCEREUSES (CIN3 ET CARCINOME IN SITU) EN AUGMENTATION 

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L’EVOLUTION HABITUELLE DES LESIONS

Col normal Dysplasie légère (33 ans) ==> régression 50 % des cas Dysplasie moyenne ==> régression 30 % des cas Dyplasie sévère (cancer in situ – 36 ans) Cancer invasif (45 ans)

NE PAS SE PERDRE DANS LE MAQUIS DES DIFFERENTES NOMENCLATURES
Dysplasie légère	Condylome	Lésion intra-épithéliale de bas grade (LSIL)
Dysplasie légère	CIN1 avec koïlocytose	Lésion intra-épithéliale de bas grade (LSIL)
Dysplasie moyenne	CIN2 avec ou sans koïlocytose	Lésion intra-épithéliale de haut grade (LSIL)
Dysplasie sévère	CIN3 avec ou sans koïlocytose	Lésion intra-épithéliale de haut grade (LSIL)
Carcinome in situ (CIS)	CIN3 avec ou sans koïlocytose	Lésion intra-épithéliale de haut grade (LSIL)
Carcinome invasif	CIN1 épidermoïde invasif	Carcinome épidermoïde invasif

 

 

LES CANCERS INVASIFS

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LES ÉTAPES  

Le cancer du col utérin correspond à un carcinome épidermoïde (malpighien) dans 90 % des cas et un adénocarcinome dans 10 % des cas.

C’est un cancer d’évolution lente qui est précédé par des lésions intraépithéliales appelées néoplasies intra épithéliales cervicales  (cervical intra epithelial neoplasia, CIN)  .  Habituellement la maladie évolue en quatre étapes principales :

1. Métaplasie touchant l’épithélium au niveau de la zone de transformation, en relation avec l’infection à HPV,
2. Persistance de l’infection virale par l’HPV,
3. Progression des anomalies de l’épithélium infecté vers un état précancéreux,
4. Cancer avec invasion de la membrane basale.

IL N’Y A PAS DE SYMPTÔMES A CE STADE…  

Les modifications précoces produisent rarement des symptômes et passent donc souvent inaperçues. Localement, la tumeur évolue en augmentant de volume. En fonction de sa taille et de son siège, la tumeur peut envahir le vagin ou les organes avoisinants.

NON TRAITÉ…  

L’évènement le plus fâcheux, au cours de la croissance d’un cancer, est la dissémination des cellules tumorales au-delà de l’utérus vers d’autres organes (métastases).

 

CANCER INVASIF & INFECTION A PAPILLOMAVIRUS (HPV)….

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LE CYCLE VIRAL…

Les conditions… 

Le virus HPV infecte seulement les cellules épithéliales et dépend du cycle de la différenciation des cellules épithéliales pour compléter son cycle de vie. Il infecte préférentiellement les cellules de la couche basale de l’épithélium du col de l’utérus sur laquelle repose les différentes cellules.

L’infection se fait, probablement par l’intermédiaire de micro-lésions de la surface du col de l’utérus, fréquentes, par exemple, lors des rapports sexuels.

Le virus HPV profite alors de l’extension latérale des cellules basales qui accompagne la cicatrisation de ces micro-lésions pénétrer dans ces cellules. L’internalisation infectieuse dans la cellule prend plusieurs heures, après quoi l’ADN du HPV est libéré de sa capside (membrane entourant et protégeant le matériel génétique du virus) et est transporté dans le noyau comme matériel génétique libre (épisome extrachromosomique).

La réplication virale

L’expression des gènes précoces des gènes viraux est très étroitement contrôlée dans les cellules de la couche épithéliale basale avec, cependant, une amplification de l’ADN viral.

La réplication du virus HPV se produit seulement dans les cellules supra-basales qui sont destinées à remplacer les cellules « âgées » ou « mortes » mais qui n’expriment pas naturellement la machinerie permettant la réplication du virus dépend pour sa survie.

E6 et E7… 

Pour contourner ce problème, le génome du virus HPV code pour deux protéines — E6 et E7 — qui ensemble vont promouvoir la prolifération cellulaire, prolonger la progression du cycle cellulaire et empêcher l’apoptose de ces cellules destinées à disparaitre. Ces cellules deviennent alors « permissives » à la réplication virale et des centaines ou même milliers de génomes d’HPV peuvent alors être générés dans une seule cellule.

Les protéines de la capside L1 et L2 

Elles sont alors exprimées dans les couches les plus superficielles de l’épithélium du col de l’utérus, où à lieu l’assemblage final entre le matériel génétique du virus HPV et de sa capside. Les nouvelles particules virales infectieuses (virions) se détachent alors de la surface épithéliale.

Le cycle de maturation du virus HPV 

Il dure de 2 à 3 semaines ce qui représente le temps mis par une cellule du col de l’utérus pour migrer de la couche basale vers la couche superficielle du col. Ce sont ces cellules qui sont examiner dans les frottis de dépistage.

LA TRANSFORMATION MALIGNE…

L’expression des gènes viraux dans l’épithélium

Il est régulé par la différenciation de l’épithélium. Le matériel génétique du Papillomavirus, L1 puis L2 puis E4, E6 et E7, s’intègre dans l’ADN du noyau de certaines cellules constituant le col de l’utérus.

Pour permettre un cycle complet de réplication du virus, la cellule doit permettre l’assemblage du virion et sa libération.

Dans le cas d’infections par des papillomavirus à haut risque 

Les gènes viraux E6 et E7 bloquent les régulateurs négatifs du  cycle cellulaire  et les cellules restent activement impliquées dans la progression du   cycle cellulaire  et leur capacité d’apoptose disparait.

L’instabilité génomique qui en résulte induit des altérations génétiques qui vont progressivement s’accumuler et conduire la cellule infectée par le HPV à une cellule cancéreuse invasive.

E6 et E7, encore… 

Les protéines générées à partir des gènes E6 et E7 initient l’oncogenèse au travers d’interactions avec certains   gènes suppresseurs de tumeurs (TP53 codant la protéine E6 et le gène du rétinoblastome (RB) codant pour la protéine E7).

Le gène TP53, gardien du génome, joue un rôle crucial en forçant une cellule anormale à aller vers l’apoptose ou en provoquant l’arrêt de son cycle cellulaire jusqu’à ce que les erreurs dans la réplication de son ADN soit être réparées. La protéine virale E6 cible le  TP53  impliqué dans la dégradation des cellules mutées par la voie de l’ubiquitine, en empêchant l’apoptose et permettant ainsi aux cellules mutées de se répliquer.

La protéine virale E7 contribue à l’oncogenèse en se liant avec les protéines issues des gènes membres de la famille du rétinoblastome  (RB)  . Le résultat de cette interaction conduit à la libération et à l’activation de la transcription de la protéine E2F, conduisant à l’expression des gènes de phase S, y compris ceux encodant les cyclines A et E, qui, vont, à leur tour, permettre l’entrée de la cellule dans le  cycle cellulaire  et permettre la synthèse de l’ADN viral.

L’évasion immunitaire

Le développement du cancer dépend non seulement de la dérégulation du contrôle du  cycle cellulaire  mais aussi d’anomalie du système immunitaire, permettant au virus de demeurer « invisible » durant de longues périodes et de ce fait, aucune réaction inflammatoire n’est induite. De plus, les antigènes viraux ne sont détectables que dans les cellules épithéliales superficielles destinées à la desquamation et donc à distance du système de surveillance immunologique.

Les papillomavirus à haut risque ont par ailleurs élaboré de nombreuses stratégies leur permettant de minimiser les risques de détection par le système immunitaire.

Les réponses immunitaires naturelles à l’infection

En dépit des efforts considérables mis en œuvre pour permettre « l’évasion immunitaire » la plupart des infections de papillomavirus sont guéries en moins d’un an.

Pour cela, sont impliqués dans l’élimination des virus, l’immunité à médiation cellulaire et la production d’anticorps contre la protéine de capside virale L1

LES TROIS TYPES D’INFECTION 

L’infection latente 

Elle est définie comme la pénétration du virus au niveau des cellules basales de l’épithélium sans expression des gènes viraux dans aucune des cellules de l’épithélium.

L’infection productive 

Elle est caractérisée par l’expression des gènes viraux tardifs (L1 et L2) dans les cellules intermédiaires et superficielles du col de l’utérus.

Cela permet la réplication et l’expression de particules virales complètes dans les cellules superficielles de l’épithélium car, comme nous l’avons vu, il n’existe pas d’expression du virus dans les couches basales de l’épithélium constituant le col de l’utérus.

Cette infection productive est fréquente chez les femmes jeunes et régresse le plus souvent spontanément.

L’infection transformante 

Elle peut se produire après ou de manière concomitante à une infection aiguë productive dans les couches basales.

L’expression des gènes viraux précoces ( E6  et  E7  ) dans les couches basales conduit à une instabilité chromosomique.

L’intégration du génome viral est un phénomène tardif dans la progression des lésions précancéreuses vers un cancer invasif. Elle se fait au voisinage de proto-oncogènes ou anti-oncogènes des cellules souches. Les particules virales sont alors en position de dérégler le cycle cellulaire.

Cette intégration du matériel génétique viral va progressivement conduire à des désordres de la croissance cellulaire et aboutir à un cancer non invasif, intra-épithélial in situ puis à un cancer invasif.

LA CINÉTIQUE… 

Il faut de 10 à 15 ans entre la première infection à papillomavirus et l’apparition du cancer, ce qui suggère que plusieurs phénomènes successifs sont à l’origine de la cancérisation et explique l’épidémiologie de cette maladie.

VOS INTERROGATIONS…

L’infection à HPV est nécessaire mais pas suffisante  La transmission sexuelle entre 16-25 ans, puis latence  Intérêt non démontré (pas d’influence sur les récidives) d’un examen du (des) partenaire(s)

 

LA PROGRESSION DE LA MALADIE

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ATTEINTE DES GANGLIONS PAR LE CANCER, QUELLE IMPORTANCE ? 

L’atteinte des ganglions lymphatiques signifie que certaines cellules cancéreuses ont eu la capacité de sortir du col de l’utérus pour former d’autres colonies tumorales en dehors du col. Il existe donc un risque que d’autres cellules aient suivi le même processus pour aller dans d’autres organes du corps. C’est pourquoi il est important de déterminer si le cancer du col s’est étendu aux ganglions lymphatiques afin de mettre sur pied le meilleur traitement.

Les chaînes ganglionnaires touchées sont, d’abord dans le pelvis, les ganglions pelviens, puis ceux situés le long de l’aorte, les ganglions para-aortiques.

LES MÉTASTASES 

Les métastases se font par migration des cellules tumorales soit par voie lymphatique soit par voie sanguine.

Les organes touchés le plus fréquemment sont l’os, le foie et le poumon.

UN CANCER EST DECOUVERT? QUAND A-T-IL COMMENCE ?…

Entre 5 et 10 ans entre l’émergence des premières cellules cancéreuses et une tumeur   mesurant entre 0,5 et 1,5 cm  Temps de doublement de taille d’une tumeur maligne : 3 mois environ

 

Mise à jour 5 mars 2020